Film 'Chennai Express' mengisahkan tentang seorang pria bernama Rahul (Shah Rukh Khan) yang, setelah kematian neneknya, berencana membawa abu neneknya ke Rameswaram untuk disemayamkan sesuai tradisi.
Namun, keinginan ini terbentur dengan lika-liku tak terduga ketika Rahul secara tidak sengaja menemukan dirinya di dalam kereta ekspres menuju Chennai.
Di kereta tersebut, Rahul bertemu dengan seorang wanita berenergi tinggi yang bernama Meenalochini Azhagusundaram (Deepika Padukone).
Meena sedang dalam pelarian dari keluarganya karena ingin mengejar cintanya yang sejati.
Hubungan keduanya bermula dari kebingungan dan kekacauan, tetapi seiring waktu, Rahul dan Meena mulai mengenal satu sama lain.
Perjalanan kereta yang seharusnya menjadi sederhana berubah menjadi petualangan penuh aksi ketika mereka terlibat dalam berbagai situasi komikal dan menantang.
Di tengah perjalanan, Rahul dan Meena harus menghadapi sejumlah masalah, termasuk rintangan dari seorang penjahat lokal yang kuat dan misterius bernama Tangaballi (Nikitin Dheer).